La Casa de Pilatos, junto al Palacio de las Dueñas de los duques de Alba, constituye la más notable muestra de arquitectura palaciega sevillana del siglo XVI. Coincide con la época en la que Sevilla, con el Descubrimiento de América, alcanza su cenit. Durante este periodo, que abarcó desde 1492 hasta la gran epidemia de 1649, Sevilla se convirtió en la ciudad más populosa e importante de España y la tercera mayor de Europa. Con el monopolio del Tráfico al Nuevo Mundo, el caudal de riquezas que entraba a través del Guadalquivir atrajo a comerciantes, artistas, buscadores de fortuna y amigos de lo ajeno, personajes de toda índole y condición que configuraron una sociedad sin par en la Europa del XVI.
La construcción de la Casa de Pilatos la inició Pedro Enríquez, Adelantado Mayor de Andalucía hacia 1492, y su mujer Catalina de Ribera. Su hijo, Fadrique Enríquez de Ribera, amplió el palacio hasta su muerte en 1539. Su aspecto definitivo se debe a su sucesor, Per Afán de Ribera, virrey de Nápoles, el cual legó gran parte de la colección arqueológica que se conserva en el palacio.
En la Casa de Pilatos se armonizan sabiamente diversos estilos en un complejo conjunto de edificios en torno a sus patios y jardines. El palacio se abre a una plaza, aspecto característico del urbanismo sevillano desde el siglo XV, cuando la nobleza como ostentación de su poder, las constituían delante de sus residencias.
Su portada de mármol, a modo de arco triunfal, es una obra renacentista realizada en Génova por Antonio María de Aprile en 1529. En el friso, entre los escudos de la familia, una inscripción recuerda el viaje de Fadrique Enríquez de Ribera a Tierra Santa. Una crestería gótica, procedente del palacio que los Ribera tenían en Bornos, remata los muros de la fachada, entre la que se incrustan tres cruces de Jerusalén. A la izquierda se sitúa una hornacina de jaspes policromados con una cruz de 1630.
Espléndido y singular es el patio central con sus arcos de formas irregulares decorados con una exuberante decoración de yeserías mudéjares. La solería y columnas de mármol, las estatuas y la fuente que lo adornan, ofrecen al patio un indudable carácter clásico. En los vértices se sitúan dos Palas Atenea, copias romanas de originales griegos, una Ceres fructífera y una Musa. La bella fuente central presenta un pilar con delfines que se remata con el busto del bifronte Jano. La galería baja del Patio se rodea por un espléndido zócalo con azulejos de cuenca y con veinticuatro claraboyas con bustos de emperadores romanos más los de Cicerón y Carlos V, procedentes en su mayoría de un regalo papal.
Las distintas dependencias que se abren al Patio tienen nombres relacionados con escenas de la Pasión: el salón del Pretorio, el del Descanso de los Jueces, la capilla de la Flagelación o el Gabinete de Pilatos. Todos ellos aluden al viaje que, en 1519, el primer Marqués de Tarifa, Fadrique Enríquez de Ribera, hizo a Jerusalén con doce criados, como si fueran los doce apóstoles. A su vuelta, estableció el Vía Crucis desde su casa, con la primera estación con el juicio de Jesús en casa de Poncio Pilatos, hasta el Humilladero de la Cruz del Campo. Ello llevó a la creencia popular de que el edificio copiaba el Pretorio de Jerusalén e, incluso, cuentan que había un criado que al mostrar el palacio decía: “aquí estaba sentado San Pedro cuando negó a Nuestro Señor, y allí se escondía la sirvienta que lo reconoció”.
Actualmente, es residencia de los duques de Medinaceli.