La casa de los Mañara se encuentra en la calle Levíes, nombre que pervive desde la época medieval, cuando vivía en ella la familia judía de los Levy. En ella destaca Samuel Levy, tesorero de Pedro I. Era en los actuales barrios de San Bartolomé y Santa Cruz donde se asentaba la judería, la segunda más importante del reino tras Toledo. Unas murallas la aislaban del resto de la ciudad y las actuales Santa María la Blanca y San José constituían su calle principal y hoy el claro límite entre ambos barrios. Los judíos constituían una comunidad rica y poderosa que, sin embargo, desapareció con el asalto a la judería en 1391 por el pueblo excitado por las prédicas del arcediano de Écija Ferrán Martínez. Contaba con tres sinagogas que se convirtieron en templos cristianos, la de San Bartolomé, la de Santa María la Blanca y la desaparecida de Santa Cruz. Quedó rota así la convivencia entre cristianos y judíos desde la reconquista. Ésta fue definitiva con las expulsiones de 1483 y 1492.
En el siglo XVI se transformó el entramado urbano con la fundación de conventos, iglesias, corrales de vecinos y palacios. A principios del XX, el marqués de Vega-Inclán realizó una serie de reformas que convirtieron al barrio de Santa Cruz en el enclave turístico por excelencia mientras que el barrio de San Bartolomé mantuvo un carácter popular con sus calles estrechas y sinuosas de origen islámico.
Es, en este último barrio, donde don Diego de Almansa mandó edificar, en torno a 1535, el palacio que, desde 1623, se convirtió en residencia de los Mañara. Ésta era una de las numerosas familias foráneas, en este caso de Córcega, que se asentaron en Sevilla en el siglo XVI, enriqueciéndose de manera que llegaron incluso a alcanzar la hidalguía. El más conocido de esta familia es Miguel Mañara (1626-1679), quien tras la muerte de su esposa en 1661, abandonó su vida mundana para dedicarse al servicio de los pobres. En 1671, dejó su palacio para residir en una casa más humilde en la calle que hoy lleva su nombre y, en 1677, a la más humilde celda de su Hospital de la Caridad.
La bella portada de mármol está flanqueada por dos columnas toscanas de fuste acanalado que sostienen un entablamento entre cuyas ménsulas se alternan bucráneos (cráneos de buey) y mascarones femeninos, sobre el que se encuentra el sencillo balcón central. La larga fachada se estructura con pilastras de distribución irregular y el alero se cubre de tejas, salvo en las dos últimas calles, en donde se dibuja una terraza con un original diseño de su antepecho rematado por pináculos. En su fachada se observa el gusto proveniente del seiscientos sevillano de imitar sillares u otros elementos en las fachadas, forma barata y eficiente de dar una visión nueva a un paramento liso.
Este palacio sigue el modelo de casa palacio sevillana asentado durante el siglo XVI. El edificio se articula en torno a un patio principal alrededor del que se distribuyen las dependencias y donde se centra el lugar de descanso y recreo de sus residentes. Este patio se rodea por arquerías en cada una de sus plantas con arcos semicirculares en la baja y rebajados en la alta. En su centro se muestra una bella fuente de mármol, posiblemente de artífices italianos que trabajarían en el palacio. Sobre su pedestal, cuatro niños-hermes derraman el agua a través de los odres que sujetan sus manos.
Este edificio, que llegó a usarse como colegio y estuvo abandonado durante largo tiempo, se rehabilitó acertadamente entre 1989 y 1992 por F. Villanueva Sandino para sede de la Consejería de Cultura de la Junta de Andalucía.